لخّصلي

الحساسية هو مصطلح في علم الأحياء المناعي يصف غياب تفاعل آليات دفاع الجسم تجاه المواد الغريبة ، ويتكون من تحريض مباشر لتحمل الخلايا الليمفاوية المحيطية. غالبًا ما يشير الفرد المصاب بالحساسية إلى أن جهاز المناعة غير قادر على تكوين استجابة مناعية طبيعية ضد مستضد معين ، وعادة ما يكون مستضدًا ذاتيًا. يقال إن الخلايا الليمفاوية تكون منشطّة للحساسية عندما لا تستجيب لمستضدها المحدد. الحساسية هي واحدة من ثلاث عمليات تحفز على التحمل ، وتعديل الجهاز المناعي لمنع تدمير الذات (العمليات الأخرى تتمثل في قمع النسيلة وتنظيم المناعة).\r\nآلية\r\nتم وصف هذه الظاهرة لأول مرة في الخلايا الليمفاوية B بواسطة Gustav Nossal وأطلق عليها اسم "anergy clonal anergy\ ». لا يزال من الممكن العثور على استنساخ الخلايا الليمفاوية البائية في هذه الحالة حية في الدورة الدموية ، ولكنها غير فعالة في تصاعد الاستجابات المناعية. في وقت لاحق ، وصف رونالد شوارتز ومارك جينكينز عملية مماثلة تعمل في الخلايا الليمفاوية التائية. يبدو أن العديد من الفيروسات (فيروس نقص المناعة البشرية هو المثال الأكثر تطرفًا) يستغل استخدام جهاز المناعة لتحريض التسامح تهرب من جهاز المناعة ، على الرغم من أن قمع مستضدات معينة يتأثر بعدد أقل من مسببات الأمراض (خاصة المتفطرة الجذامية). [2]\r\nعلى المستوى الخلوي ، "الحساسية" هي عدم قدرة الخلية المناعية على تكوين استجابة كاملة ضد هدفها. في جهاز المناعة ، تشكل الخلايا المنتشرة التي تسمى الخلايا الليمفاوية جيشًا أوليًا يدافع عن الجسم ضد الفيروسات والبكتيريا والطفيليات المسببة للأمراض. هناك نوعان رئيسيان من الخلايا الليمفاوية: الخلايا الليمفاوية التائية والخلايا اللمفاوية البائية.من بين ملايين الخلايا الليمفاوية الموجودة في جسم الإنسان ، هناك عدد قليل منها خاص حقًا بعامل معدي معين. في وقت الإصابة ، يجب تجنيد هذه الخلايا القليلة والسماح لها بالتكاثر بسرعة. تسمح هذه العملية – التي تسمى "التوسع النسيلي" – للجسم بتعبئة جيش من الحيوانات المستنسخة بسرعة ، حسب الحاجة. هذه الاستجابة المناعية استباقية ويتم توفير خصوصيتها من خلال استنساخ الخلايا الليمفاوية الموجودة مسبقًا ، والتي تتطور استجابة لمستضد معين (عملية تسمى "الانتقاء النسيلي"). هذا الجيش النسيلي المحدد يحارب الممرض حتى يخلو الجسم من العدوى. بعد إزالة العدوى ، تموت الحيوانات المستنسخة التي لم تعد ضرورية بشكل طبيعي.\r\nومع ذلك ، فإن عددًا صغيرًا من جيش الخلايا الليمفاوية في الجسم قادر على التفاعل مع البروتينات الموجودة عادةً في الجسم السليم. يمكن أن يؤدي التوسع النسيلي لهذه الخلايا إلى أمراض المناعة الذاتية ، حيث يهاجم الجسم نفسه. من أجل تجنب هذه العملية ، تمتلك الخلايا الليمفاوية آلية داخلية لمراقبة الجودة. توقف هذه الآلية قدرة الخلايا الليمفاوية على التوسع ، إذا تبين أن الدافع للتوسع هو بروتين الجسم نفسه. يمكن أن تحدث حساسية الخلايا التائية عندما لا تتلقى الخلايا التائية التحفيز المشترك المناسب في وجود التعرف على مستضد معين. يمكن أن تحدث حساسية الخلايا البائية عن طريق التعرض لمستضد قابل للذوبان في الدورة الدموية وغالبًا ما يتم تمييزه عن طريق تقليل تنظيم تعبير IgM السطحي والحصار الجزئي لمسارات الإشارات داخل الخلايا.\r\nالآلية الجزيئية لتحريض الحساسية في الخلايا الليمفاوية\r\nيؤدي تحفيز مستقبلات الخلايا التائية (TCR) مع مستقبلات تكلفة الخلية التائية إلى تنشيط متوازن لجميع مسارات إشارات الخلايا التائية (التحفيز الكامل للخلايا التائية). في هذه الحالة ، جنبًا إلى جنب مع المسارات الأخرى ، يتم تنشيط الذراع المعتمدة على الكالسيوم في إشارات الخلايا الليمفاوية بواسطة TCR. هذا يؤدي إلى زيادة التركيز داخل الخلايا لـ Ca + II. في هذه الحالة ، يزيل فوسفاتاز الكالسينورين المعتمد على الكالسيوم الفوسفات من عامل نسخ NFAT ، والذي ينتقل بدوره إلى النواة.\r\nبالإضافة إلى ذلك ، أثناء التحفيز الكامل للخلايا التائية ، ينشط مستقبل CD28 المقدر التكلفة PI3K أو مسارات أخرى تؤدي في النهاية إلى زيادة المستويات النووية من rel و NF-κB و AP-1 (عوامل النسخ) أكثر بكثير من مجرد من خلال تنشيط TCR وحده. AP-1 ، وهو مغاير مغاير fos / jun ، يتمازج مع NFAT ليشكل معقدًا نسخيًا يشجع نسخ الجينات المرتبطة بالاستجابة المنتجة للخلايا اللمفاوية التائية. [4] هذه على سبيل المثال IL-2 ومستقبلاتها .\r\nعلى النقيض من ذلك ، فإن إشارات TCR بدون مستقبلات التكلفة تنشط بشكل كافٍ فقط ذراع الكالسيوم للإشارة مما يؤدي فقط إلى تنشيط NFAT. ومع ذلك ، بدون الحث الضروري لـ AP-1 بواسطة مسارات أخرى ، فإن NFAT المنشط غير قادر على تكوين مجمع النسخ باستخدام AP-1 ، كما هو الحال أثناء التنشيط الكامل للخلايا التائية (الاستجابة الإنتاجية). في هذه الحالة ، يقوم NFAT بالتجانس المتماثل (معقد مع نفسه) ، ويعمل كعامل نسخي يؤدي إلى الحساسية في الخلايا الليمفاوية بدلاً من ذلك.\r\nتعد أجهزة القياس المتجانسة NFAT مسؤولة بشكل مباشر عن التعبير عن الجينات المرتبطة بالحساسية مثل ubiquitin ligase GRAIL أو caspase 3 protease. بالإضافة إلى مستويات التعبير عن IL-2 ، ولكن أيضًا على سبيل المثال تنخفض TNFα و IFNγ ، النموذجي للاستجابة الإنتاجية ، بنشاط في الخلية المنشطة. تميل الخلايا المنشطة إلى إنتاج مضاد للالتهاب IL-10\r\nالأهمية السريرية\r\nيمكن استخدام الحساسية للأغراض العلاجية. يمكن تقليل الاستجابة المناعية للأعضاء والأنسجة المزروعة دون إضعاف الجهاز المناعي بأكمله – وهو أحد الآثار الجانبية للأدوية المثبطة للمناعة مثل السيكلوسبورين. يمكن أيضًا استخدام الحساسية لحث الخلايا الليمفاوية المنشطة على التوقف عن الاستجابة لأمراض المناعة الذاتية مثل داء السكري والتصلب المتعدد والتهاب المفاصل الروماتويدي. وبالمثل ، فإن منع الحساسية استجابة لنمو الورم قد يساعد في الاستجابات المضادة للورم. يمكن استخدامه أيضًا في العلاج المناعي للحساسية.\r\nالتسامح المهيمن\r\nالتسامح السائد والمتنحي هما شكلان من أشكال التسامح المحيطي (التسامح الآخر بجانب التسامح المحيطي هو التسامح المركزي). عندما يرتبط ما يسمى بالتسامح المتنحي بالخلايا الليمفاوية النشطة كما هو موضح أعلاه ، في الشكل السائد من التحمل ، يتم تطوير خلايا T-reg المتخصصة التي تقضي بنشاط الاستجابة المناعية من الخلايا اللمفاوية التائية الساذجة. وبالمثل بالنسبة للتسامح المتنحي ، فإن إشارات NFAT غير المتعارضة مهمة أيضًا لتحريض T-reg. في هذه الحالة ، ينشط مسار NFAT عامل نسخ آخر – FOXP3 وهو علامة على T-regs ويشارك في برنامجهم الجيني.\r\nالتجربة\r\nتم استخدام نظام "Multitest Mérieux\ » أو "CMI Multitest\ » (Multitest IMC ، Istituto Merieux Italia ، روما ، إيطاليا) كاختبار عام لمستوى المناعة الخلوية. هذا اختبار تفاعل الجلد داخل الأدمة (مشابه لاختبار التوبركولين) حيث يتم استخدام عنصر تحكم (الجلسرين) مع سبعة مستضدات من أصل بكتيري أو فطري (ذوفان الكزاز ، والتوبركولين ، والدفتيريا ، والمكورات العقدية ، والمبيضات ، والتريكوفيتون ، و بروتيوس). في هذا الاختبار ، يتم تصنيف التفاعلات بناءً على عدد المستضدات التي تثير استجابة ومدى استجابة الجلد للمستضدات السبعة. هنا ، يتم تعريف الحساسية على أنها منطقة تفاعل الجلد من 0 إلى 1 مم ، ونقص الحساسية كرد فعل من 2 إلى 9 مم استجابةً لأقل من ثلاثة مستضدات ، ونمطية كرد فعل من 10 إلى 39 مم أو إلى ثلاثة أو أكثر من المستضدات ، وفرط الحساسية لتفاعل 40 مم أو أكثر\r\nمناهج تجريبية لدراسة الحساسية\r\nيمكن استخدام مواد كيميائية مختلفة تحفز / تثبط مسارات إشارات الخلايا التائية الموصوفة لدراسة الحساسية. يمكن أن تحدث الحساسية في الخلايا التائية بواسطة Ionomycin ، حامل الأيون القادر على رفع التركيز داخل الخلايا لأيونات الكالسيوم.\r\nعلى العكس من ذلك ، يمكن لمخلبات الكالسيوم + II مثل EGTA عزل أيونات الكالسيوم مما يجعلها غير قادرة على التسبب في الحساسية. يمكن أيضًا سد الطريق المؤدي إلى الحساسية بواسطة السيكلوسبورين أ ، القادر على تثبيط الكالسينورين – الفوسفاتاز المسؤول عن نزع الفسفرة من NFAT لبدء تنشيطه.\r\nيتم استخدام PMA ، phorbol 12-myristate 13-acetate ، وكذلك أيونوميسين ، للحث على التنشيط الكامل للخلايا التائية عن طريق محاكاة الإشارات التي يتم توفيرها بشكل طبيعي عن طريق تنشيط مستقبلات TCR