עישון סיגריות הוא גורם הסיכון המוביל והקריטי ביותר להתפתחות סרטן הריאות.  עישון סיגריות אקטיבי או פסיבי הוא הגורם לכ80%- ממקרי המוות מסרטן הריאה.  ככל שמעשנים יותר או נמצאים יותר בסביבה של מעשנים,  כך הסיכון לחלות בסרטן הריאה עולה. 90-80% מהאנשים החולים בסרטן ריאה מסוג תאים קטנים הם מעשנים בהווה או בעבר.  הסבירות להתפתחות סרטן ריאה גבוהה יותר בקרב אנשים המתחילים לעשן בגיל צעיר.  אדם המפסיק לעשן מפחית באופן משמעותי את הסיכון שלו לחלות.  הסיכון הולך ופוחת ככל שחולף הזמן,  רמת הסיכון משתווה לשאר האוכלוסייה. כ-20-10% מהאנשים שחלו בסרטן ריאה לא עישנו מעולם.  שיעור הנשים שלא עישנו מעולם וחלו בסרטן ריאה גבוה משיעור הגברים שלא עישנו מעולם,  מוגדרת כיום כגורם המגביר את הסיכון לחלות במחלות ריאה וסרטן.  עישון כפוי גורם לכ-800 מקרי מוות מסרטן ריאה בישראל מדי שנה. הקשר בין עישון מריחואנה ובין סרטן הריאה וסוגי סרטן אחרים עדיין אינו ברור במלואו,  אך מחקרים מראים כי עישון מריחואנה עלול להעלות את הסיכון לסרטן ריאה, הסיכון לחלות בסרטן הריאה בקרב מעשני מקטרת וסיגרים נמוך יותר מאשר בקרב מעשני סיגריות,  אך לרוב הוא מכיל גליקול או גליצרין,  לרבות הסיכון לחלות בסרטן ריאה,  לרבות הסיכון לחלות בסוגי סרטן שונים.