لخّصلي

اأُجريت العديد من الدراسات حول الحركية الدوائية للدوكسوروبيسين لتقييم نطاق العلاج، وقد أظهرت معظم هذه الدراسات أن توزيع الدوكسوروبيسين يكون متعدد المراحل بعد الحقن الوريدي. غالبًا ما يتبعه تصفية بلازما ثلاثية المراحل. 9] يرتبط الدوكسوروبيسين ومستقلبه الرئيسي، ببروتينات البلازما. يدخل الدوكسوروبيسين إلى الخلية عبر الانتشار السلبي، ويتراكم عادةً إلى تركيزات داخل الخلايا تفوق تركيزاته في الحيزات خارج الخلية بما يتراوح بين 10 و500 ضعف. وتركيز الدوكسوروبيسين داخل الحيزات النووية أعلى بخمسين ضعفًا من تركيزه في سيتوبلازم الخلية. ويمكن تمثيل ذلك بجزيء واحد من الدوكسوروبيسين يتم إدخاله في كل زوج قاعدي خامس على شريط الحمض النووي. فإن تركيز الدوكسوروبيسين في نخاع العظم وخلايا الدم البيضاء أعلى بمقدار 200-500 مرة من تركيزه في البلازما. ونظرًا لأن الدوكسوروبيسين يتم توزيعه في الأنسجة بسرعة، يتمتع الدوكسوروبيسين بالقدرة على اختراق الأنسجة بفعالية عالية، يلزم إنزيمان استقلابيان: ألدو-كيتوردوكتاز وإنزيم اختزال الكربونيل السيتوبلازمي واسع الانتشار. ولكي يتم استقلاب كل من الدوكسوروبيسين والدوكسوروبيسينول، تُزال المكونات السكرية لكلٍّ من الدوكسوروبيسين والدوكسوروبيسينول عند خضوع الروابط الجليكوسيدية للسكر للتحلل المائي المحفَّز بالحمض. يُؤدي تحلل الرابطة الجليكوسيدية إلى اشتقاق الدوكسوروبيسينون من الدوكسوروبيسين والدوكسوروبيسينولون من الدوكسوروبيسينول. ثم بروتون لاحق لجذر C7-أغليكون، من المهم ملاحظة أن جليكونات الدوكسوروبيسين لم تُكتشف إلا في السوائل البيولوجية لبعض المرضى، وبتركيزات ضئيلة مقارنةً بالدوكسوروبيسين والدوكسوروبيسينول. وعادةً ما يُفرز خلال 5-7 أيام من العلاج، لدى النساء البدينات، ينخفض ​​معدل التصفية الجهازية بشكل ملحوظ. يُظهر تركيز البلازما مستويات دوكسوروبيسينول تتزايد وتنخفض بسرعة بالتوازي مع مستويات دوكسوروبيسين.

اأُجريت العديد من الدراسات حول الحركية الدوائية للدوكسوروبيسين لتقييم نطاق العلاج، من علاج أحادي أو متعدد العوامل ضد مجموعة من أنواع الأورام. وقد أظهرت معظم هذه الدراسات أن توزيع الدوكسوروبيسين يكون متعدد المراحل بعد الحقن الوريدي. فعند حقنه وريديًا، غالبًا ما يتبعه تصفية بلازما ثلاثية المراحل. وهذا يُعطي عمر نصف توزيع الدوكسوروبيسين من 3 إلى 5 دقائق، مما يُشير إلى سرعة امتصاصه من قِبَل الخلايا. ويشير عمر النصف النهائي للدوكسوروبيسين، الذي يتراوح من 24 إلى 36 ساعة، إلى أن التخلص منه من الأنسجة يستغرق وقتًا أطول بكثير من امتصاصه.[9] يُعدّ التوزيع الثابت للدواء أمرًا ضروريًا للحد من خطر السمية. ويتراوح نطاق التوزيع الثابت بين 500 و800 لتر/م²، مما يسمح لأنسجة الجسم بامتصاص كمية كبيرة من الدوكسوروبيسين.[9] يرتبط الدوكسوروبيسين ومستقلبه الرئيسي، الدوكسوروبيسينول، ببروتينات البلازما. وكما هو الحال مع معظم الأدوية، يدخل الدوكسوروبيسين إلى الخلية عبر الانتشار السلبي، ويتراكم عادةً إلى تركيزات داخل الخلايا تفوق تركيزاته في الحيزات خارج الخلية بما يتراوح بين 10 و500 ضعف. وتركيز الدوكسوروبيسين داخل الحيزات النووية أعلى بخمسين ضعفًا من تركيزه في سيتوبلازم الخلية. وبشكل أكثر تحديدًا، يمكن أن تصل كمية الدوكسوروبيسين داخل النواة إلى مستوى تشبع يبلغ 340 ميكرومتر، ويمكن تمثيل ذلك بجزيء واحد من الدوكسوروبيسين يتم إدخاله في كل زوج قاعدي خامس على شريط الحمض النووي.[10،11] يتم توزيع الدوكسوروبيسين الحر داخل الخلايا المتبقي (2٪ من إجمالي الدواء داخل الخلايا) بالتساوي دون تمييز بين العضيات الأخرى (جهاز جولجي والليزوزومات والميتوكوندريا).[12،13] يبدو أن الدوكسوروبيسين يتراكم في الغالب في الكبد، ويرجع ذلك على الأرجح إلى دور العضو في عملية التمثيل الغذائي. بالتزامن مع ذلك، فإن تركيز الدوكسوروبيسين في نخاع العظم وخلايا الدم البيضاء أعلى بمقدار 200-500 مرة من تركيزه في البلازما. ونظرًا لأن الدوكسوروبيسين يتم توزيعه في الأنسجة بسرعة، فإن سرعة التوزيع هذه تتوافق مع الانخفاض السريع في مستويات الدوكسوروبيسين في الدم. يتمتع الدوكسوروبيسين بالقدرة على اختراق الأنسجة بفعالية عالية، بينما ترجع قدرته على البقاء داخل الخلايا النووية إلى خصائصه المحبة للدهون وخصائصه في ربط الحمض النووي. ومن المثير للاهتمام، أنه على الرغم من قوة اختراقه العالية، إلا أنه لا يستطيع عبور الحاجز الدموي الدماغي.

يحدث التعديل الكيميائي للدوكسوروبيسين في الجسم (التحول الحيوي) في الكبد. يخضع كيتون جزيء الدوكسوروبيسينول المُنتج للكربون-13 لعملية اختزال فراغي. ولحدوث هذه العملية، يلزم إنزيمان استقلابيان: ألدو-كيتوردوكتاز وإنزيم اختزال الكربونيل السيتوبلازمي واسع الانتشار. ولكي يتم استقلاب كل من الدوكسوروبيسين والدوكسوروبيسينول، يجب أن يخضع كلاهما لمجموعة من التفاعلات، مثل الانقسام الجليكوسيدي المائي والاختزالي، وكبريتات الأكسجين، وإزالة ميثيل الأكسجين، وغلوكورونيدات الأكسجين. تُزال المكونات السكرية لكلٍّ من الدوكسوروبيسين والدوكسوروبيسينول عند خضوع الروابط الجليكوسيدية للسكر للتحلل المائي المحفَّز بالحمض. يُؤدي تحلل الرابطة الجليكوسيدية إلى اشتقاق الدوكسوروبيسينون من الدوكسوروبيسين والدوكسوروبيسينولون من الدوكسوروبيسينول.[9]

يؤدي تفاعل شبه كينوني وسيط، ثم بروتون لاحق لجذر C7-أغليكون، إلى إزالة مجموعة سكر الداونوسامين المرتبطة بـ C7 لإنتاج 7-ديوكسيدودوكسوروبيسينون من الدوكسوروبيسين و7-ديوكسيدودوكسوروبيسينولون من الدوكسوروبيسينول. لكي تُطرح 7-ديوكسيأغليكونات، يجب أن تخضع أولًا لإزالة الميثيل لتترافق مع حمض السلفونيك أو حمض الجلوكورونيك. من المهم ملاحظة أن جليكونات الدوكسوروبيسين لم تُكتشف إلا في السوائل البيولوجية لبعض المرضى، وبتركيزات ضئيلة مقارنةً بالدوكسوروبيسين والدوكسوروبيسينول.[14-16]

تتراوح تصفية الدوكسوروبيسين في البلازما عادةً بين 324 و809 مل/دقيقة/م² (Drugs.com 2011)، ويتم ذلك عبر المسار الكبدي الصفراوي. يُفرز نصف الدواء المُفرز في الصفراء، وعادةً ما يُفرز خلال 5-7 أيام من العلاج، بينما يظهر 5-12% فقط من الدواء في بول المريض خلال الفترة نفسها، مع وجود 3% منه في البول على شكل دوكسوروبيسينول. بعد 24 ساعة، يُفرز 10-20% من الدواء في البراز، و50% بعد 150 ساعة. لدى النساء البدينات، ينخفض ​​معدل التصفية الجهازية بشكل ملحوظ. بعد حقن جرعة دوكسوروبيسين، يُظهر تركيز البلازما مستويات دوكسوروبيسينول تتزايد وتنخفض بسرعة بالتوازي مع مستويات دوكسوروبيسين. إذا استمر مستوى تسريب الدواء لفترة طويلة، فسيتجاوز تركيز دوكسوروبيسينول في النهاية تركيز دوكسوروبيسين..