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Chapitre 1 Developpement analytique et pharmaceutique des medicaments Introduction On entend par presentation medicamenteuse, le produit tel qu'il est delivre au patient, c'est-a- dire la forme galenique avec tous ses composants : le ou les principes actifs, les substances auxiliaires ou excipients, les articles de conditionnement, l'etiquetage et la notice.Les essais sur l'homme sont effectues une fois pour toutes avec des unites prototype, d'ou l'importance de decrire ce dernier avec precision pour pouvoir le reproduire.1 Chapitre 1 : Developpement analytique et pharmaceutique des medicaments Definition du Code de la Sante Publique du medicament : << Toute substance ou composition presentee comme possedant des proprietes curatives ou preventives a l'egard des maladies humaines ou animales, ainsi que toute substance ou composition pouvant etre utilisee chez l'Homme ou chez l'animal ou pouvant etre administree, en vue d'etablir un diagnostic medical ou de restaurer, corriger ou modifier leurs fonctions physiologiques en exercant une action pharmacologique, immunologique ou metabolique.Autorisation de Mise sur le Marche Le dossier complet de demande d'AMM comprend quatre parties : Pharmaceutiques (galenique et analytique) ; Toxicologique ; Pharmacologique ; Clinique Le premier, le dossier pharmaceutique, a pour objectif de definir le medicament de facon aussi precise et indiscutable que possible, a la fois par les conditions de fabrications et par les controles effectues sur les matieres premieres, en cours de production et sur les produits finis.Le medicament Selon l'Article 309 de la nouvelle loi sanitaire algerienne, le medicament est : Toute substance, association de substances ou produit qui, administre a l'homme ou a l'animal, permet de traiter, de prevenir ou de diagnostiquer les maladies humaines ou animales ou de restaurer, corriger, modifier ses fonctions organiques.Formulation A partir des proprietes connues du PA que se font les choix successifs suivants au cours de la formulation d'un nouveau medicament : a) Principe actif peut exister sous plusieurs formes (cristallines, ...).b) Voie d'administration depend :

• De la biodisponibilite du PA ;
• De la vitesse d'action desiree, de la dure du traitement et du nombre de prises par jour ;
• Du type de malade (age et situation).Cours Legislation et Autorisation de Mise sur le Marche (AMM)- Pr. LEFNAOUI Sonia Master 2 Chimie Pharmaceutique-Faculte Des Sciences- Universite de Medea.Connaissance du principe actif Au point de depart de la formulation d'un nouveau medicament, il y a le principe actif, c'est-a-dire une substance dont l'activite therapeutique a ete etablie et qui fait l'objet de nombreuses etudes de la part des chimistes, des toxicologues et des pharmacologues.Tous ces resultats reposent essentiellement sur les donnees des recherches anterieures faites sur le produit, dont en particulier les etudes galeniques et analytiques approfondies dites de preformulation, realisees au cours de la periode de conception.<< Pharmacie galenique: art de transformer les drogues en medicament >> Cours Legislation et Autorisation de Mise sur le Marche (AMM)- Pr. LEFNAOUI Sonia Master 2 Chimie Pharmaceutique-Faculte Des Sciences- Universite de Medea.Au cours de ces etudes, il est tenu compte des recherches faites pour l'etablissement des autres parties du dossier d'AMM (pharmacocinetiques, biodisponibilite et marge therapeutique) ainsi que des contraintes reglementaires, technologiques et economiques.Les articles de conditionnement et les conditions de conservation Ces choix ne peuvent etre faits sans une connaissance aussi complete que possible du principe actif.5 Chapitre 1 : Developpement analytique et pharmaceutique des medicaments f) Procedes de fabrication et de controle : les procedes de fabrications doivent etre choisis en fonction des objectifs a atteindre mais aussi du materiel utilisable.Dans le cas general, c'est-a-dire celui d'une specialite, la periode de la conception aboutit a la realisation d'un lot rigoureusement defini dont les unites sont soumises a divers essais cliniques.Il est de la plus grande importance de connaitre la solubilite du PA dans l'eau a differente pH et de savoir comment il se partage en fonction de pH en presence de deux phases.Dans le second temps, son objectif est de produire en quantites industrielles des medicaments conformes a la qualite du lot prototype qui a servi aux essais cliniques.Il s'agit essentiellement des proprietes physicochimiques du principe actif et de tout ce qui concerne son devenir dans l'organisme.Dans le premier temps, le galeniste, en collaboration avec l'analyste, met tout en oeuvre pour realiser une formule de medicament, la meilleure possible dans l'etat des connaissances scientifiques du moment.1.1.1.2.

Chapitre 1
Développement analytique et pharmaceutique
des médicaments
Introduction
On entend par présentation médicamenteuse, le produit tel qu’il est délivré au patient, c'est-à-
dire la forme galénique avec tous ses composants : le ou les principes actifs, les substances
auxiliaires ou excipients, les articles de conditionnement, l’étiquetage et la notice. Il apparait
ainsi que la fabrication de galéniste est étroitement liée au monopole pharmaceutique. Selon
la définition légale du médicament. C’est la présentation avec l’indication de propriétés
curatives ou préventives à l’égard des maladies qui fait qu’une substance ou composition peut
être appelée médicament.

1. Le médicament
   Selon l’Article 309 de la nouvelle loi sanitaire algérienne, le médicament est : Toute
   substance, association de substances ou produit qui, administré à l'homme ou à l'animal,
   permet de traiter, de prévenir ou de diagnostiquer les maladies humaines ou animales ou de
   restaurer, corriger, modifier ses fonctions organiques.
   Sont également définis comme médicaments :
   Les produits stables dérivés du sang,
   Les concentrés d'hémodialyse, les solutés de dialyse péritonéale, les gaz médicaux,
   Les produits cosmétiques et d'hygiène corporelle contenant des substances vénéneuses
   Les produits diététiques …. ;
   Les organismes génétiquement modifiés….
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   Chapitre 1 : Développement analytique et pharmaceutique des médicaments
   Définition du Code de la Santé Publique du médicament : « Toute substance ou composition
   présentée comme possédant des propriétés curatives ou préventives à l’égard des maladies
   humaines ou animales, ainsi que toute substance ou composition pouvant être utilisée chez
   l’Homme ou chez l’animal ou pouvant être administrée, en vue d’établir un diagnostic
   médical ou de restaurer, corriger ou modifier leurs fonctions physiologiques en exerçant une
   action pharmacologique, immunologique ou métabolique. »
   Le médicament :
   est fabriqué par une personne qualifiée
   est dispensé par le pharmacien :
    soit librement (sous la responsabilité du pharmacien)
    soit par prescription (sous la responsabilité partagée médecin /pharmacien)
   Composition d’un médicament :
   Un Médicament est constitué d’un Principe Actif associé à un Excipient.
   Cette association (PA+Excipient) constitue une Forme galénique médicamenteuse
   présentée dans un conditionnement particulier.
   Elle est obtenue par la mise en œuvre d’opérations pharmaceutiques spécifiques.
   La forme galénique est adaptée :
    A la voie d’administration du médicament,
    A la pharmacocinétique,
    A l’effet thérapeutique souhaité.
   Galénique: Claude Galien, médecin IIe siècle.
   « Pharmacie galénique: art de transformer les drogues en médicament »
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   Chapitre 1 : Développement analytique et pharmaceutique des médicaments
   Dans la vie d’un médicament, il y a deux temps : celui de la conception et celui de la
   fabrication. Dans le cas général, c'est-à-dire celui d’une spécialité, la période de la conception
   aboutit à la réalisation d’un lot rigoureusement défini dont les unités sont soumises à divers
   essais cliniques. Ces derniers ayant permis de préciser les indications thérapeutiques, une
   demande d’autorisation de mise sur le marché (AMM) est adressée à l’autorité ministérielle
   compétente. L’AMM obtenue, le fabricant peut aborder la période de fabrication industrielle.
   Dans le premier temps, le galéniste, en collaboration avec l’analyste, met tout en œuvre
   pour réaliser une formule de médicament, la meilleure possible dans l’état des connaissances
   scientifiques du moment. Dans le second temps, son objectif est de produire en quantités
   industrielles des médicaments conformes à la qualité du lot prototype qui a servi aux essais
   cliniques.


2. La conception
   Les composantes de la qualité d’un médicament sont très nombreuses. Tout au long de la
   mise au point d’un médicament nouveau, il ya des choix à faire en ce qui concerne :
    La voie d’administration
    La forme galénique
    Les excipients et les matériaux de conditionnement
    Le procédé de fabrication
    Les contrôles
    Les articles de conditionnement et les conditions de conservation
   Ces choix ne peuvent être faits sans une connaissance aussi complète que possible du
   principe actif.
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   Chapitre 1 : Développement analytique et pharmaceutique des médicaments
   1.1. Connaissance du principe actif
   Au point de départ de la formulation d’un nouveau médicament, il y a le principe actif,
   c'est-à-dire une substance dont l’activité thérapeutique a été établie et qui fait l’objet de
   nombreuses études de la part des chimistes, des toxicologues et des pharmacologues. Le
   galéniste doit rassembler toutes celles de leurs observations qui peuvent lui être utiles. Il s’agit
   essentiellement des propriétés physicochimiques du principe actif et de tout ce qui concerne
   son devenir dans l’organisme.
   a) Propriétés physique : la connaissance de la solubilité dans l’eau est essentielle car
   elle favorise le choix de la forme d’administration et jouer un grand rôle dans la
   biodisponibilité. Il est de la plus grande importance de connaitre la solubilité du PA
   dans l’eau à différente pH et de savoir comment il se partage en fonction de pH en
   présence de deux phases.
   b) Propriétés chimiques : sont essentielles pour l’étude de la stabilité : il faut savoir
   comment le PA résiste aux variations de température et d’humidité et quelle peut être
   l’influence sur lui de l’oxygène de l’air et de l’humidité et de la lumière. Une étude
   chimique plus complète permettra de prévoir les incompatibilités du PA avec les
   autres constituants du médicament et son comportement dans les milieux biologiques.
   c) Sort de l’organisme : les études pharmacocinétiques nous renseignent sur sa
   répartition et ses biotransformations dans l’organisme puis sur son élimination. En
   plus le galéniste doit savoir comment le PA peut pénétrer dans l’organisme, ceci par
   les études de biodisponibilité.
   1.2. Formulation
   A partir des propriétés connues du PA que se font les choix successifs suivants au cours
   de la formulation d’un nouveau médicament :
   a) Principe actif peut exister sous plusieurs formes (cristallines, …). Le choix se fera
   en fonction du mode d’administration et de considération de stabilité, de solubilité
   et de biodisponibilité.
   b) Voie d’administration dépend :

• De la biodisponibilité du PA ;


• De la vitesse d’action désirée, de la duré du traitement et du nombre de
  prises par jour ;


• Du type de malade (âge et situation).Cours Législation et Autorisation de Mise sur le Marché (AMM)- Pr. LEFNAOUI Sonia
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  Chapitre 1 : Développement analytique et pharmaceutique des médicaments
  c) Forme galénique le choix de la forme galénique découle de celui de la voie
  d’administration.
  d) Substances auxiliaires : l’utilisation des produits de composition chimique
  connue, inerte chimiquement en plus de l’innocuité. Le choix s’oriente après sur
  leurs propriétés physiques et mécaniques (fluidité, compressibilité, pouvoir
  glissant, pouvoir antiadhérent…). Le galéniste s’intéresse particulièrement à
  l’influence des excipients sur la biodisponibilité car il permet de régler la vitesse
  de libération du PA.
  e) Articles de conditionnement : jouent plusieurs rôles (protection, conservation,
  fonctionnel). Le choix s’oriente de préférence vers les matériaux dont la
  monographie existe à la pharmacopée.
  Les essais de conservation permettant de fixer la durée limite d’utilisation d’un
  médicament doivent être réalisés dans le conditionnement qui sera définitivement
  adopté.
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  Chapitre 1 : Développement analytique et pharmaceutique des médicaments
  f) Procédés de fabrication et de contrôle : les procédés de fabrications doivent être
  choisis en fonction des objectifs à atteindre mais aussi du matériel utilisable. A
  chaque étape, les paramètres critiques ceux dont les variations peuvent avoir une
  influence sur la qualité du médicament terminé, doivent être contrôlés par des
  moyens appropriés. Chaque option dans les procédés de fabrication et de contrôle
  est à fixer en tenant compte des répercussions éventuelles sur l’homogénéité des
  lots, sur la stabilité du médicament et sur la biodisponibilité du PA.

2. Autorisation de Mise sur le Marché
   Le dossier complet de demande d’AMM comprend quatre parties :
   Pharmaceutiques (galénique et analytique) ;
   Toxicologique ;
   Pharmacologique ;
   Clinique
   Le premier, le dossier pharmaceutique, à pour objectif de définir le médicament de façon
   aussi précise et indiscutable que possible, à la fois par les conditions de fabrications et par les
   contrôles effectués sur les matières premières, en cours de production et sur les produits finis.
   Il comprend par conséquent les éléments suivants :
    Composition qualitative et quantitative ;
    Description du procédé de fabrication ;
    Contrôles des matières premières et des articles de conditionnement ;
    Contrôles effectué sur les produits semi-finis ;
    Contrôles des produits finis ;
    Description des conditions de conservation et du mode d’administration.
   Tous ces résultats reposent essentiellement sur les données des recherches antérieures faites
   sur le produit, dont en particulier les études galéniques et analytiques approfondies dites de
   préformulation, réalisées au cours de la période de conception. Au cours de ces études, il est
   tenu compte des recherches faites pour l’établissement des autres parties du dossier d’AMM
   (pharmacocinétiques, biodisponibilité et marge thérapeutique) ainsi que des contraintes
   réglementaires, technologiques et économiques.
   Les seuls véritables essais d’un médicament sont les essais cliniques qui, évidemment
   ne peuvent être répétés en routine. Les essais sur l’homme sont effectués une fois pour toutes
   avec des unités prototype, d’où l’importance de décrire ce dernier avec précision pour pouvoir
   le reproduire. En routine, sur chaque lot de fabrication, ce sont des essais de substitutions
   physicochimiques qui permettent de vérifier la qualité constante du médicament.