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GENERALITES : Differentes etapes se succedent dans le developpement d'un medicament ?EN RESUME Phase I = premier essai d'un nouveau principe actif chez l'homme : Determination sur quelques patients de la tolerance clinique et biologique d'un traitement Pharmacocinetique et pharmacodynamique Detection d'un eventuel effet therapeutique Patients en echec therapeutique Phase II = determination de l'efficacite therapeutique du nouveau traitement sur un nombre limite de patients : ?Profil de tolerance clinique et biologique ?Conditions particulieres de surveillance clinique et biologique ?Essais en cross-over 4 D- Essai clinique phase IV: Objectif : Evaluer les effets a long terme du nouveau traitement sur la population tout venant par des etudes post-AMM (pharmacovigilance, pharmaco-epidemiologie), vu le caractere insuffisant des informations rassemblees au cours des phases anterieures tels que : ?Toxicologie : etudes faites sur les animaux pour la recherche de la dose letale 10% (DL 10) 2- Recherche clinique (chez l'homme) : A- Essai clinique phase I : Objectif : Determiner sur quelques volontaires la posologie devant etre administree chez l'homme : recherche de la dose maximale toleree (TDM) pour un schema et une voie d'administration donnes d'une nouvelle drogue.Caracteristiques des essais phase III par rapport a la phase II : Essais quasiment toujours comparatifs Durees d'exposition au medicament plus prolongees Echantillon de patients plus important et homogene par rapport a l'objectif Evaluation potentielle des interactions medicamenteuses 3 Essais multicentriques Au terme de cette phase : Autorisation de Mise sur le Marche (AMM) Les essais de phase III permettent de : ?Reglementation La realisation d'etudes cliniques est encadree par des textes de lois et des recommandations de bonne pratique visant a proteger au mieux les patients qui y participent telles les recommandations de bonnes pratiques cliniques, deontologie, comites d'ethique, assurances obligatoires.Les essais cliniques sont des etudes de cohorte dans lesquelles l'investigateur manipule le facteur etudie, par exemple une intervention therapeutique, et observe l'effet sur le critere de jugement.B- Essai clinique phase II : Objectif : Determiner si a la dose choisie en fonction des resultats de l'essai de la phase I, la substance est assez efficace pour pouvoir justifier la mise en oeuvre d'autres etudes et en particulier d'essais comparatifs.Essais de non inferiorite : Situation frequente, permettent de montrer que : -Pas de superiorite therapeutique attendue,

• Mais Benefice individuel (tolerance, qualite de vie...) Collectif (cout, hospitalisation...) Differents plans d'experience Definissent l'organisation generale de l'essai, principalement facon dont les groupes de traitement sont formes : ?Recherche clinique = chez l'homme (Essais therapeutiques) ... pour aboutir a l'AMM Tous les traitements ont fait l'objet d'etudes cliniques avant de devenir traitement standards.L'administration du medicament se fait selon un protocole d'escalade de doses (en general mono chimiotherapie) dont le but est de determiner la posologie optimale et le profil de tolerance de la molecule experimentale dans un schema d'administration donne.Celui-ci appartient a l'une des cinq categories suivantes : la mort, la maladie, l'handicap, l'inconfort et l'insatisfaction (ou leur inverse).2 II- PHASES DE DEVELOPPEMENT D'UN NOUVEAU MEDICAMENT 1- Recherche preclinique : Screening : Recherche des substances actives du point de vue pharmacologique en utilisant des series de tests biologiques in vitro.C- Essai clinique phase III : Objectif general : Confirmer les proprietes therapeutiques d'un nouveau medicament en situation reelle, apres demonstration dans la phase II de son activite sur une maladie donnee.Recherche pre-clinique = sur des cellules puis sur des animaux ???

GENERALITES :
Différentes étapes se succèdent dans le développement d’un médicament
 Recherche fondamentale = comprendre les bases de la science
 Recherche appliquée = molécules susceptibles d’être des médicaments
 Recherche pré-clinique = sur des cellules puis sur des animaux
 Recherche clinique = chez l’homme (Essais thérapeutiques)
… pour aboutir à l’AMM
Tous les traitements ont fait l’objet d’études cliniques avant de devenir
traitement standards.
Les essais cliniques sont des études de cohorte dans lesquelles l’investigateur
manipule le facteur étudié, par exemple une intervention thérapeutique, et
observe l’effet sur le critère de jugement. Celui-ci appartient à l’une des cinq
catégories suivantes : la mort, la maladie, l’handicap, l’inconfort et
l’insatisfaction (ou leur inverse).
Objectif : évaluer l’efficacité de nouvelles thérapies
-techniques chirurgicales,
-radiothérapie,
-médicaments ou combinaisons de médicaments
-stratégies thérapeutiques , …
Méthodologie spécifique
L’expérience individuelle ne permet pas de juger l’efficacité des
thérapeutiques… La mise en évidence de l’efficacité d’un traitement ne peut se
faire que comparativement à une référence.
Réglementation
La réalisation d’études cliniques est encadrée par des textes de lois et des
recommandations de bonne pratique visant à protéger au mieux les patients qui y
participent telles les recommandations de bonnes pratiques cliniques,
déontologie, comités d’éthique, assurances obligatoires.
2
II- PHASES DE DEVELOPPEMENT D’UN NOUVEAU MEDICAMENT
1- Recherche préclinique :
Screening : Recherche des substances actives du point de vue pharmacologique
en utilisant des séries de tests biologiques in vitro.
Production de la substance : en quantité suffisante.
Toxicologie : études faites sur les animaux pour la recherche de la dose létale
10% (DL 10)
2- Recherche clinique (chez l’homme) :
A- Essai clinique phase I :
Objectif : Déterminer sur quelques volontaires la posologie devant être
administrée chez l’homme : recherche de la dose maximale tolérée (TDM) pour
un schéma et une voie d’administration donnés d’une nouvelle drogue.
Ce type d’essai se fait uniquement dans des services expérimentés et autorisés,
et chez un nombre réduit de sujets.
C’est le premier essai d’un nouveau principe actif chez l’homme après études
sur l’animal. L’administration du médicament se fait selon un protocole
d’escalade de doses (en général mono chimiothérapie) dont le but est de
déterminer la posologie optimale et le profil de tolérance de la molécule
expérimentale dans un schéma d’administration donné.
B- Essai clinique phase II :
Objectif : Déterminer si à la dose choisie en fonction des résultats de l’essai de
la phase I, la substance est assez efficace pour pouvoir justifier la mise en œuvre
d’autres études et en particulier d’essais comparatifs.
C- Essai clinique phase III :
Objectif général : Confirmer les propriétés thérapeutiques d'un nouveau
médicament en situation réelle, après démonstration dans la phase II de son
activité sur une maladie donnée.
Caractéristiques des essais phase III par rapport à la phase II :
Essais quasiment toujours comparatifs
Durées d'exposition au médicament plus prolongées
Échantillon de patients plus important et homogène par rapport à l’objectif
Évaluation potentielle des interactions médicamenteuses
3
Essais multicentriques
Au terme de cette phase : Autorisation de Mise sur le Marché (AMM)
Les essais de phase III permettent de :
 faire la preuve de l’efficacité thérapeutique d’un médicament dans les
conditions réelles d’utilisation
 démontrer que le médicament est aussi sinon plus efficace que les
médicaments ou traitements existants
 évaluer le rapport risques/bénéfices du médicament
 établir des recommandations sur l'utilisation du médicament dans des
populations à risque (interactions médicamenteuses, âge,...)
 évaluer l’efficacité relative de différentes formes galéniques du médicament
(formes orales, formes injectables, etc…)
Différents types d’essais de phase III
 Essais d’efficacité : Représentent la majorité des essais. Ils permettent de
démontrer la supériorité du nouveau traitement par rapport à un traitement de
référence ou d’un placebo (efficacité).
 Essais d’équivalence : Permettent de montrer l’équivalence de deux
médicaments :
-Formes galéniques différentes
-Mode ou rythme d’administration différente
-Molécules appartenant à la même classe thérapeutique
-Études de pharmacologie
 Essais de non infériorité : Situation fréquente, permettent de montrer que :
-Pas de supériorité thérapeutique attendue,

• Mais
  Bénéfice individuel (tolérance, qualité de vie…)
  Collectif (coût, hospitalisation…)
  Différents plans d’expérience
  Définissent l’organisation générale de l’essai, principalement façon dont les
  groupes de traitement sont formés :
   Construits de façon à limiter l’exposition aux biais,
   Essai contrôlé, randomisé, en double aveugle a un fort niveau de preuve
  (Groupes parallèles)
   Plans factoriels
   Essais en cross-over
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  D- Essai clinique phase IV:
  Objectif : Evaluer les effets à long terme du nouveau traitement sur la
  population tout venant par des études post-AMM (pharmacovigilance,
  pharmaco-épidémiologie), vu le caractère insuffisant des informations
  rassemblées au cours des phases antérieures tels que :
   Effectifs limités et sélection rigoureuse des patients
   Conditions particulières de surveillance clinique et biologique
   Durée limitée de suivi, exclusion d’associations médicamenteuses…
  EN RESUME
  Phase I = premier essai d’un nouveau principe actif chez l’homme :
  Détermination sur quelques patients de la tolérance clinique et biologique d’un
  traitement
  Pharmacocinétique et pharmacodynamique
  Détection d’un éventuel effet thérapeutique
  Patients en échec thérapeutique
  Phase II = détermination de l’efficacité thérapeutique du nouveau traitement sur
  un nombre limité de patients :
   Le traitement est-il suffisamment efficace pour justifier des études
  ultérieures?
   Profil de tolérance clinique et biologique
   Effets de la pathologie sur la cinétique du produit et de ses métabolites
   Échantillon de patients homogène / objectif thérapeutique
  Phase III = évaluation de l’efficacité et de la tolérance à long terme
  du nouveau traitement vs traitement de référence ou placebo :
   Protocole comparatif (groupe contrôle) (Essai Contrôlé Randomisé en Insu
  ECRI +++)
   Échantillon de patients homogènes / objectif thérapeutique
   Évaluation de potentielles interactions médicamenteuses
   AMM+++